Nachdem sich herausgestellt hat, dass die 4400 nicht von Außerirdischen entführt wurden, sondern ihren Ursprung in der Zukunft der Menschheit haben, entbrennt ein erbitterter Kampf um Ausbau bzw. Eindämmung ihrer übernatürlichen Fähigkeiten. Während Jordan Colliers 4400-Center zunehmend an Bedeutung gewinnt, müssen sich Tom und Diana mit einer möglicherweise verheerenden Seuche unter den 4400 beschäftigen.